Ген тиопуринметилтрансферазы TPMT (*1, *2, *3A, *3В, *3С) (ГЕ152)

Анализ на мутации в гене TPMT (thiopurine S-methyltransferase) — это инновационный фармакогенетический тест для выявления ключевых полиморфизмов (аллелей *1, *2, *3A, *3B, *3С), которые определяют фенотип фермента: нормальную, промежуточную или нулевую активность. Аллель *1 считается аллелем нормы с нормальной активностью фермента, а мутации вызывают посттранскрипционную деградацию белка, что снижает его активность.

Уникальность метода заключается в его способности прогнозировать индивидуальную чувствительность к тиопуриновым препаратам (азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиогуанин), минимизируя риск миелосупрессии без необходимости фенотипирования (измерения активности в эритроцитах), которое может искажаться гемолизом или трансплантацией. Тест анализирует ДНК из крови или слюны, и интегрируется с алгоритмами дозирования: от полной отмены при гомозиготной дефиците до снижения дозы на 30–50% при гетерозиготе. Это не только снижает риск госпитализации на 20–30%, но и оптимизирует терапию в онкологии и ревматологии, делая его «генетическим щитом» от токсичности.

Какова функция гена TPMT?

Ген TPMT, расположенный на хромосоме 6 (6p22.3), кодирует цитозольный фермент тиопурин-S-метилтрансферазу (TPMT), который катализирует S-метилирование ароматических и гетероциклических сульфгидрильных соединений. Основная функция — метаболизм тиопуриновых пролекарств (азатиоприн, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин), превращая их в неактивные метаболиты (метилтиоIMP, метилтиоGMP), что предотвращает накопление токсичных аналогов нуклеотидов. Без достаточной активности TPMT тиопурины встраиваются в ДНК/РНК, вызывая апоптоз клеток костного мозга и миелотоксичность. TPMT также участвует в детоксикации эндогенных соединений.

В каких случаях надо проводить анализ на мутации в гене TPMT?

Анализ рекомендуется перед началом или при корректировке терапии тиопуринами для предотвращения тяжелой миелосупрессии (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), которая может быть фатальной в 1–2% случаев без генотипирования. Основные показания:

• Онкология: Перед лечением острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей 6-меркаптопурином или тиогуанином, особенно при стандартных дозах (>75 мг/м²/сут), где дефицит TPMT повышает риск нейтропении в 10–20 раз.
• Аутоиммунные и воспалительные заболевания: При назначении азатиоприна для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки (СКВ), воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК, болезнь Крона, язвенный колит), где дозы 2–2,5 мг/кг/сут могут вызвать токсичность у 10% пациентов с промежуточной активностью.
• Иммуносупрессия после трансплантации: Перед использованием тиопуринов для профилактики отторжения почечных или печеночных трансплантатов, особенно у реципиентов с этническим риском (европеоидные доноры/реципиенты).
• Мониторинг терапии: При лейкопении, отсутствии ответа на тиопурины или необычной чувствительности (например, у детей с ОЛЛ на поддерживающей фазе), для дифференциации генетической токсичности от инфекций или других причин.
• Семейный анамнез или этническая предрасположенность: У родственников пациентов с известным дефицитом TPMT или в популяциях с высокой частотой мутаций (европеоиды).

Согласно рекомендациям FDA, CPIC и российских протоколов (Российское общество клинической онкологии, 2020), генотипирование обязательно перед терапией; фенотипирование — альтернатива, но генотип предпочтительнее для пожизненного прогноза. Тест не показан при отсутствии тиопуринов в плане лечения.