Ген фермента цитохрома Р450 CYP2D6 (*1,*3-*6, *41, дупл.) (ГЕ40)

Название гена: цитохром Р450 2D6 (CYP2D6)

Международный код полиморфизма: rs35742686, rs3892097, rs5030655

Названия полиморфизмов: аллели *1, *3, *4, *5 (делеция гена), *6, *41, *1xN (дупликация гена*) (мутации, приводящие к изменению активности фермента). Алелль *1 считается нормой.

Частота встречаемости мутантного варианта гена: 1-21%

Тип наследования мутации: аутосомно-доминантный (встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой, для развития заболевания достаточно унаследовать 1 мутантный вариант гена от одного из родителей)

Функция гена: кодирует цитохром Р450 2D6, монооксигеназу печени, который является ферментом первой фазы детоксикации ксенобиотиков и отвечает за метаболизм 20% лекарств, в том числе антиаритмиков, антигипертензивных и психотропных препаратов, а также участвует в синтезе холестерола и других липидов.

Молекулярные эффекты мутации:

При аллелях *3, *4 и *6 продуцируется неактивный        фермент, при аллеле *41 активность фермента снижена на 85%, а при делеции гена (аллель *5) вообще не продуцируется, что приводит к замедлению метаболизма вышеуказанных препаратов. При дупликации гена (аллель *1xN) уровень продукции фермента повышен и скорость метаболизма препаратов увеличена. Каждому аллелю гена CYP2D6 были условно присвоены «очки активности» (подробнее см. на сайте pharmgkb.org):

• *1 – 1 очко

• *3, *4, *5, *6 – 0 очков

• *41 – 0,25 очков

• *1xN – 2 очка и более* если дуплицирован нормальный аллель

Поскольку у каждого человека по 2 копии гена CYP2D6, то комбинация вышеперечисленных алеллей может сложиться в один из следующих типов метаболизма (очки суммируются):

• Медленный метаболайзер, неактивный (0 очков)

• Промежуточный метаболайзер (0,25-1 очко)

• Нормальный метаболайзер (1,25-2,25 очков)

• Ультра-быстрый (более 2,5 очков)

На основе такой классификации врач, например, клинический фармаколог может рассчитать необходимую эффективную и безопасную дозировку препаратов, метаболизируемых ферментом CYP2D6.

Характерные проявления мутации: Наличие аллелей *3, *4, *5, *6 и  *41 увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций при приеме стандартных доз некоторых антигипертензивных (альфа- и бета- блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ), психотропных (антидепрессанты, нейролептики, противосудорожные препараты) и антиаритмиков, что может потребовать снижение дозы препарата. При аллеле *1xN может развиваться нечувствительность к вышеуказанным препаратам, что зачастую требует увеличение дозы препарата для достижения терапевтического эффекта.

Показания к назначению исследования: нежелательные лекарственные реакции в анамнезе у пациента или у близких родственников, подготовка к назначению антигипертензивных, психотропных и антиаритмических препаратов

*Примечание: В данном анализе не определяется конкретное количество дуплицированных копий аллеля, только то, что на одной хромосоме находится более одной копий гена